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发现细菌产生抗药性的机制,有助药物研发

发现细菌产生抗药性的机制,有助药物研发

国家同步辐射研究中心的陈俊荣教授及管泓翔博士后研究员等人,与马来西亚理科大学合作进行跨国研究,耗时 4 年,运用蛋白质结晶学方法,利用台湾光源(Taiwan Light Source,TLS)及日本春八同步加速器光源(SPring-8),首度解析出伤寒沙门氏桿菌(Salmonella Typhi)「外膜蛋白质 ST50」的三维结构,并发现伤寒桿菌藉由 ST50 将抗生素排出菌体外以产生抗药性的关键机制,研究成果登上国际知名期刊《科学报导》(Scientific Reports)。

伤寒为细菌引起的高传染性肠道疾病,主要症状为持续性高烧、肠胃炎,严重时会造成肠道穿孔、出血,甚至死亡。全球每年有超过 2,100 万个病例,造成约 20 万人死亡。亚洲地区以印尼、中国、泰国、越南及菲律宾为伤寒盛行区,国人旅游中国与东南亚每年约 900 万人次,境外感染的风险相对较高。

本研究首度发现,伤寒桿菌菌体表面布有许多外膜蛋白质 ST50,形成一个个类似圆柱状的构造,贯穿细胞外膜,功能相当于「排毒泵浦」,能抽取已经进入菌体的抗生素并将其排出菌体外,泵浦入口处为 6 只触手──天冬氨酸(Aspartic Acid)组成的「猎捕笼(D-cage)」,如此微妙的结构可将抗生素牢牢捕抓住。

目前治疗伤寒的主要方法是使用抗生素杀死伤寒桿菌,但抗药性经常造成治疗效果不佳。陈俊荣指出,本研究解析出精细度达 0.29 奈米的泵浦结构,相当于毛髮直径的三十万分之一。解开这个关键机制后,未来将可研发特定的「路障」──抑制药物,阻断泵浦的运输通路,让抗生素留在菌体内,使细菌崩解死亡。而此精细结构也提供了伤寒病人体内抗体辨识抗原的可能位置,有助于开发下一代更稳定、价格更低廉的伤寒检测试剂。

发现细菌产生抗药性的机制,有助药物研发 排毒泵浦新机制。1. 排毒泵浦未启动时,ST50 单独存在细胞外膜上;2. 当抗生素进入菌体内,ST50 会与另两个蛋白质结合,启动排毒泵浦。3. 使用入口内的六触手猎捕笼捕抓抗生素。4. 排毒泵浦将菌体内抗生素排出体外。

陈俊荣表示,传统的药物研发模式如同神农嚐百草,先从 5 千到上万种小分子化合物开始筛选,之后找出约 250 种进行动物试验,而最后只有不到 10 种化合物或衍生物进行人体临床试验,一款新药研发成本往往高达 8 亿至 20 亿美元,耗费时程约 15 年。现在同步加速器光源可以清楚解析出病原体中关键蛋白质的微细结构,有助于直接设计标靶药物,大幅减少药物开发时程与经费。

蛋白质是生命起源的关键,同步加速器光源是解出关键的金钥

蛋白质是组成生命体的关键成份,是细胞内第一线功能执行者,每一种蛋白质会自然摺叠成各种千奇百怪的形状,而这些形状决定了它们独特的功能。蛋白质可以是细胞膜上的一功能受体,也可以是一位传信使,负责细胞间内的讯息能量传递和作用调节。

发现细菌产生抗药性的机制,有助药物研发 台湾光子源蛋白质微结晶学实验站。

国家同步辐射研究中心简玉成博士表示,研究蛋白质的三维结构是了解生命运作方式最有效的方法。目前每 10 个被解出结构的蛋白质,有 9 个是使用「蛋白质结晶学」解析出来,其中又有九成利用「同步加速器光源」。近年来有 6 座诺贝尔奖颁发给使用这种技术的科学家,可印证「同步辐射蛋白质结晶学」的重要价值。

耗资 70 亿元打造的台湾光子源(Taiwan Photon Source,TPS),其加速器主体于今年 1 月 25 日落成,第一期的 7 座光束线实验站也将陆续建造完成。近日该中心已成功将光束从加速器主体引到「蛋白质微结晶学(Protein Microcrystallography)实验站」,预计明年 9 月提供给国内外的科学家进行实验,可望促进蛋白质研究的蓬勃发展,以及生技医疗领域的突飞猛进。

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